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新聞網訊 近日，藥學院董輝教授與彭曉娉副教授聯(lián)合團隊在微生物源天然產物抗胃癌機制研究領域取得重要突破。其研究成果“Fungal dimeric xanthones as anticancer agents by novelly stimulating sodium-calcium exchanger 1”（DOI：10.1016/j.ejmech.2025.117543）發(fā)表于藥物化學領域的經典頂級期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（中科院醫(yī)學2區(qū)，藥物化學1區(qū)，IF = 6.0）。該研究由碩士研究生周國龍、董克敏共同完成，董輝教授和彭曉娉副教授為共同通訊作者。

研究聚焦于氧雜蒽酮二聚體（Xanthone dimers，Xds）這一天然抗腫瘤活性分子。團隊創(chuàng)新性地采用真菌“前體導向”共培養(yǎng)技術，大幅度提高了Xds的代謝產量，并使用化學衍生策略進一步豐富了Xds的化學多樣性。通過微生物發(fā)酵和結構衍生共獲得了18個Xds，其中包括5個新結構。在化合物立體構型解析方面，研究團隊攻克了Xds絕對構型鑒定的技術瓶頸，綜合運用核Overhauser效應譜（NOESY）、電子圓二色譜（ECD）、TDDFT-ECD理論計算以及化學溝通策略等，建立了系統(tǒng)的結構鑒定方法體系。通過CCK-8法體外抗腫瘤活性測試構建的構效關系（SPR）表明，氧雜蒽酮-氧雜蒽酮骨架的Xds對人胃癌細胞表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，而對人結腸癌細胞無活性。活性Xds對胃癌細胞的體外抗增殖效力較陽性對照藥物順鉑提升了2至5倍，而且Xds對胃癌細胞的抑制作用顯著高于正常細胞。

Xds通過特異性激動鈉鈣交換體1（NCX1）的反向轉運模式促進細胞外鈣內流，從而發(fā)揮抗胃癌作用。在前期董輝教授團隊發(fā)現(xiàn)NCX1的Ca²⁺調控與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關的基礎上，本研究進一步證實NCX1反向轉運模式的抗胃癌作用及其分子機制。通過單細胞內鈣信號測定、電生理膜片鉗技術、分子生物學實驗及分子對接技術，反復確認了NCX1是Xds對胃癌細胞作用的主要靶點。進一步研究揭示活性Xds通過激動NCX1，顯著增強細胞內Ca2?濃度，抑制下游PI3K/AKT/β-catenin信號通路，最終導致胃癌細胞死亡。同時，細胞實驗表明，活性Xds通過抑制AGS細胞遷移、誘導細胞凋亡和G1期阻滯抑制胃癌細胞的增殖，顯示出Xds作為潛在抗腫瘤藥物的作用及機制。此外，與抗胃癌活性及機制相似，Xds類化合物在體外和體內模型中也顯示出抗皮膚黑色素瘤活性。

計算機模擬分子對接顯示Xds具有提高與NCX1靶點結合力，進而增強抗胃癌活性的潛力。由于迄今國際市場尚無商品化的NCX1特異性激動劑面世，使得NCX1的生理及病理學研究明顯滯后。因此，本研究不僅研發(fā)新的NCX1反向轉運模式特異性激動劑，而且證實其體內外抗胃癌及皮膚癌的作用和分子機制，并具有潛在的臨床應用價值。我們將在未來通過計算機輔助藥物設計與多樣性導向合成的策略，對Xds分子進行結構優(yōu)化，進一步提升抗癌活性與靶向選擇性；為深入挖掘Xds結構類型的靶向抗癌活性先導化合物奠定基礎。