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新聞網訊 近日，我校藥學院孫勇教授和中國科學院化學研究所肖海華研究員合作，在鉑藥核靶遞送和免疫增強研究方面取得最新研究進展。相關研究成果近期以“Nuclear-Targeting Lipid Pt^IVProdrug Amphiphile Cooperates with siRNA for Enhanced Cancer Immunochemotherapy by Amplifying Pt-DNA Adducts and Reducing Phosphatidylserine Exposure”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society(JACS,DOI:10.1021/jacs.3c12706)作為封面文章。本文第一作者為青島大學藥學院青年教師魏登帥，通訊作者為孫勇教授和肖海華研究員。

鉑類藥物已在臨床上沿用了近半個世紀，至今仍在化療藥物中占據(jù)重要地位。通過加合DNA、阻滯DNA復制而殺傷癌細胞的鉑藥，雖在臨床取得了成功，但鉑藥治療后的病人會出現(xiàn)嚴重毒副作用和腫瘤復發(fā)。據(jù)報道，當鉑類藥物進入人體后，能夠到達腫瘤部位的不足10%。這些脫靶的鉑藥會和正常細胞的DNA或蛋白結合，進而使化療病人會出現(xiàn)嚴重毒副作用，如神經和腎臟損傷、惡心、嘔吐、骨髓抑制等。鉑類藥物還存在免疫效應弱、治療后腫瘤易復發(fā)等問題。其中重要的原因之一是常規(guī)的化療或放療會導致細胞內膜的主成分磷脂酰絲氨酸被促翻轉蛋白不可逆地外翻到癌細胞表面。阻止磷脂酰絲氨酸被分流到癌細胞的表面，可促進免疫系統(tǒng)消殺化療所殘留的癌細胞，進而防止腫瘤復發(fā)。但是到目前為止，抑制促翻轉蛋白表達的抑制劑尚未被發(fā)現(xiàn)，而通過小干擾RNA抑制促翻轉蛋白的表達是誘導化療免疫效應增強的有效途徑。

在國家自然科學基金委、山東省教育廳、青島大學等的支持下，孫勇課題組提出將結構可調的四價鉑、生物相容性優(yōu)異的脂質、細胞核靶向特定基元相結合的理念，設計、合成分子精確的核靶向脂質四價鉑載體前藥，并用其負載siRNA以抑制促翻轉蛋白的表達，從而構建集靶向化療、免疫增強相結合的治療體系。一方面脂質四價鉑膠束依靠自身脂質的生物相容性以及細胞核靶向性，靶向細胞核，實現(xiàn)鉑藥核聚集，隨后在癌細胞高還原態(tài)的條件下，釋放二價鉑原藥，從而與核DNA加合，殺傷癌細胞。另一方面，siRNA可間接的減小磷脂酰絲氨酸在癌細胞內的分布，從而提高鉑藥化療時的免疫治療特性?？傊擉w系將有助于提高鉑藥和DNA加合率、增強免疫治療效力，對提高鉑藥的生物利用率、誘導免疫增強以及核酸藥物遞送具有重要意義。