新聞網(wǎng)訊 近日，我校藥學院孫勇教授和中國科學院化學研究所肖海華研究員合作，在鉑藥核靶遞送和免疫增強研究方面取得最新研究進展。相關(guān)研究成果近期以“Nuclear-Targeting Lipid PtIVProdrug Amphiphile Cooperates with siRNA for Enhanced Cancer Immunochemotherapy by Amplifying Pt-DNA Adducts and Reducing Phosphatidylserine Exposure”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society(JACS,DOI:10.1021/jacs.3c12706)作為封面文章。本文第一作者為青島大學藥學院青年教師魏登帥，通訊作者為孫勇教授和肖海華研究員。
鉑類藥物已在臨床上沿用了近半個世紀，至今仍在化療藥物中占據(jù)重要地位。通過加合DNA、阻滯DNA復(fù)制而殺傷癌細胞的鉑藥，雖在臨床取得了成功，但鉑藥治療后的病人會出現(xiàn)嚴重毒副作用和腫瘤復(fù)發(fā)。據(jù)報道，當鉑類藥物進入人體后，能夠到達腫瘤部位的不足10%。這些脫靶的鉑藥會和正常細胞的DNA或蛋白結(jié)合，進而使化療病人會出現(xiàn)嚴重毒副作用，如神經(jīng)和腎臟損傷、惡心、嘔吐、骨髓抑制等。鉑類藥物還存在免疫效應(yīng)弱、治療后腫瘤易復(fù)發(fā)等問題。其中重要的原因之一是常規(guī)的化療或放療會導(dǎo)致細胞內(nèi)膜的主成分磷脂酰絲氨酸被促翻轉(zhuǎn)蛋白不可逆地外翻到癌細胞表面。阻止磷脂酰絲氨酸被分流到癌細胞的表面，可促進免疫系統(tǒng)消殺化療所殘留的癌細胞，進而防止腫瘤復(fù)發(fā)。但是到目前為止，抑制促翻轉(zhuǎn)蛋白表達的抑制劑尚未被發(fā)現(xiàn)，而通過小干擾RNA抑制促翻轉(zhuǎn)蛋白的表達是誘導(dǎo)化療免疫效應(yīng)增強的有效途徑。
在國家自然科學基金委、山東省教育廳、青島大學等的支持下，孫勇課題組提出將結(jié)構(gòu)可調(diào)的四價鉑、生物相容性優(yōu)異的脂質(zhì)、細胞核靶向特定基元相結(jié)合的理念，設(shè)計、合成分子精確的核靶向脂質(zhì)四價鉑載體前藥，并用其負載siRNA以抑制促翻轉(zhuǎn)蛋白的表達，從而構(gòu)建集靶向化療、免疫增強相結(jié)合的治療體系。一方面脂質(zhì)四價鉑膠束依靠自身脂質(zhì)的生物相容性以及細胞核靶向性，靶向細胞核，實現(xiàn)鉑藥核聚集，隨后在癌細胞高還原態(tài)的條件下，釋放二價鉑原藥，從而與核DNA加合，殺傷癌細胞。另一方面，siRNA可間接的減小磷脂酰絲氨酸在癌細胞內(nèi)的分布，從而提高鉑藥化療時的免疫治療特性?？傊?，該體系將有助于提高鉑藥和DNA加合率、增強免疫治療效力，對提高鉑藥的生物利用率、誘導(dǎo)免疫增強以及核酸藥物遞送具有重要意義。
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