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新聞網(wǎng)訊 近日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院、青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部任賀教授課題組和國家納米科學(xué)中心聶廣軍、趙瀟研究員課題組合作，在Nature指數(shù)期刊Nano Letters發(fā)了題為Injectable immunotherapeutic hydrogel containing RNA-loaded lipid nanoparticles reshapes tumor microenvironment for pancreatic cancer therapy的封面研究論文。

該研究針對胰腺癌在臨床治療中面臨的易復(fù)發(fā)等問題，開發(fā)了一種裝載RNA-脂質(zhì)體納米顆粒藥物的原位可注射緩釋水凝膠平臺，能夠有效抑制胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，臨床治療中的手術(shù)、化療等傳統(tǒng)手段對于胰腺癌患者生存周期的延長十分有限，而且增加了患者對藥物的毒性反應(yīng)。近些年來，腫瘤免疫治療技術(shù)的發(fā)展為改善胰腺癌患者預(yù)后開拓了一種全新的途徑和方法。但是，在胰腺腫瘤免疫微環(huán)境中，免疫細胞多數(shù)處于數(shù)量與功能的失衡狀態(tài)，通常表現(xiàn)為具有免疫抑制作用的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）功能活躍且大量存在；而表現(xiàn)為具有抗腫瘤作用的CD4⁺、CD8⁺效應(yīng)T細胞、NK細胞和DC細胞數(shù)量減少，并呈現(xiàn)無功能或不成熟的表型和狀態(tài)。而且，在胰腺癌的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)過程中，M2表型（促進腫瘤發(fā)生）的TAMs數(shù)量顯著增加，是預(yù)后差的重要指標(biāo)。因此，針對胰腺癌微環(huán)境中TAMs來提高免疫治療的應(yīng)答率及降低免疫治療的系統(tǒng)毒性，有望成為解決胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效免疫治療策略之一。

免疫調(diào)節(jié)因子5（IRF5）在巨噬細胞的極化中具有重要的調(diào)控作用，能夠?qū)2型TAMs重新極化成M1型TAMs（抑制腫瘤發(fā)生），從而防止腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。此外，趨化因子配體5（CCL5）是一類調(diào)節(jié)正常T細胞表達和分泌的細胞因子，CCL5/CCR5的相互作用可能以多種方式促進腫瘤的發(fā)生，刺激血管生成，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)補充基質(zhì)細胞和炎癥細胞及參與免疫逃逸機制。因此，提高腫瘤微環(huán)境中IRF5的表達量以及降低CCL5的表達量，促進M1型TAMs極化，增加CD8⁺ T細胞浸潤，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，有助于降低胰腺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

任賀教授課題組長期致力于胰腺癌的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究，在一系列研究工作中證實，F(xiàn)OXP3在胰腺癌上皮細胞核中表達，并且作為功能保守的轉(zhuǎn)錄因子通過促進趨化因子CCL5的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)Tregs在胰腺癌組織浸潤，抑制CD8⁺殺傷性T細胞活性（Oncogene, 2017），并將具有上皮和免疫雙重特征的胰腺上皮細胞定義為調(diào)節(jié)樣上皮細胞。在臨床前實驗中，聯(lián)合抗PD-L1和CCL-5在治療腫瘤FOXP3表達上調(diào)的胰腺癌中獲得顯著的抑癌效果，此發(fā)現(xiàn)或可解決單一抗免疫檢查點治療反應(yīng)效果不佳的現(xiàn)狀（Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020）。本次發(fā)表的工作基于任賀教授團隊前期研究的工作基礎(chǔ)，構(gòu)建裝載IRF5 mRNA及CCL5 siRNA納米顆粒的殼聚糖水凝膠平臺，該平臺具有溫敏性、注射行、降解性、控釋性、免疫性等諸多優(yōu)勢。其中RNA（如mRNA、siRNA）作為基因傳遞分子，攜帶遺傳信息，指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，對蛋白質(zhì)的翻譯效率進行上調(diào)或下調(diào)，解決蛋白“不可成藥”難題。實現(xiàn)了RNA藥物的可控釋放性，上調(diào)IRF5，下調(diào)CCL5，促進M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化，進而增強CD8⁺ T細胞的浸潤，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，有效的抑制胰腺腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，對于胰腺癌的臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。

該研究工作由青島大學(xué)附屬醫(yī)院、國家納米科學(xué)中心等機構(gòu)合作完成。青島大學(xué)附屬醫(yī)院博士后高超為本文的第一作者，任賀教授和聶廣軍研究院、趙瀟研究員為本文的共同通訊。本研究工作得到了國家杰出青年科學(xué)基金、“泰山學(xué)者”人才專項和山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究項目的資助支持。