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新聞網(wǎng)訊 非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是最常見的慢性肝病之一，已成為我國第一大肝病，造成沉重的健康負(fù)擔(dān)，非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD的惡性進(jìn)展階段，迄今為止尚未有藥物被批準(zhǔn)用于治療NASH。環(huán)氧合酶（COX）是介導(dǎo)花生四烯酸代謝生成前列腺素和血栓烷的關(guān)鍵酶，它包括COX1和COX2這兩種同工酶。通常認(rèn)為在生理條件下，COX1是結(jié)構(gòu)酶，在很多組織中均有穩(wěn)定性表達(dá)，COX2是誘導(dǎo)酶，只有在炎癥、腫瘤等因素的刺激下可大量表達(dá)。COX2與炎癥、腫瘤等關(guān)系的研究在過去三十年已取得了大量成果，對COX1的關(guān)注則較少，但近些年來研究發(fā)現(xiàn)COX1介導(dǎo)產(chǎn)生的功能遠(yuǎn)比以前所認(rèn)為的復(fù)雜。COX1在肝臟疾病中的機(jī)制研究很少被關(guān)注，在前期研究中，香港大學(xué)團(tuán)隊通過COX1全身敲除的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)COX1對化學(xué)肝損傷具有保護(hù)作用。

近日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院任賀教授團(tuán)隊聯(lián)合器官移植中心主任蔡金貞教授團(tuán)隊/香港大學(xué)/暨南大學(xué)團(tuán)隊在藥理學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Acta Pharmaceutica Sinica B雜志（IF=14.9）在線發(fā)表了題為“Hepatic COX1 loss leads to impaired autophagic flux and exacerbates nonalcoholic steatohepatitis”的最新研究成果（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523000977?via%3Dihub）。

研究團(tuán)隊首先通過臨床標(biāo)本及多種小鼠模型肝臟樣本的檢測，發(fā)現(xiàn)COX1在NASH中表達(dá)升高，且與自噬水平呈相關(guān)。為研究COX1在NASH進(jìn)展中的潛在作用，研究團(tuán)隊通過建立三種不同的高脂飼料喂養(yǎng)飲食模型，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞特異性敲除COX1可進(jìn)一步加重自噬紊亂、肝臟脂質(zhì)堆積和炎癥反應(yīng)病變。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)正常肝細(xì)胞中COX1可通過結(jié)合自噬小體形成的關(guān)鍵蛋白WIPI2形成成熟的自噬小體從而促進(jìn)脂質(zhì)降解，COX1缺失可能導(dǎo)致不成熟的自噬小體形成，在肝細(xì)胞脂肪堆積的病理狀態(tài)下，從而加劇脂肪肝的進(jìn)展。在肝細(xì)胞COX1缺失的小鼠中采用腺相關(guān)病毒AAV-Wipi2回復(fù)WIPI2的表達(dá)可能通過促進(jìn)成熟的自噬小體的形成從而延緩NASH進(jìn)展，證實了COX1在NAFLD進(jìn)展中具有重要的保護(hù)作用。上述研究首次提出了COX1可作為潛在的脂肪肝的治療靶點，為臨床干預(yù)提供了新的理論依據(jù)。

青島大學(xué)附屬醫(yī)院于茜博士、香港大學(xué)李暢博士和青島大學(xué)附屬醫(yī)院牛慶慧為該文共同第一作者，研究工作得到了國家杰出青年科學(xué)基金（82125026），國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金（82122009），山東省自然科學(xué)基金（ZR2022QH241和ZR2020ZD11）的支持。